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柳叶刀2014艾滋病发病机制

发布日期:2014-7-27

1.HIV的生命周期和宿主的免疫反应

图2.HIV生命周期以及不同抗逆转录病毒药物的作用靶点
图2显示了HIV的生命周期。HIV的主要靶细胞是活化的CD4 T淋巴细胞。病毒的进入主要通过病毒与CD4和趋化因子辅助受体的相互作用,CCR5或CXCR4。表达CD4和趋化因子的其他细胞也会被感染,包括静息CD4T细胞,单核细胞和巨噬细胞,树突状细胞。
非CD4依赖的HIV感染也可以发生,特别是星状细胞和肾小管上皮细胞。随后的HIV基因表达与HIV相关性神经认知障碍(与星形胶质细胞相关)和肾病(与上皮细胞相关)的发病机制有密切关系。一系列的宿主蛋白与HIV蛋白或DNA的相互作用可以在特定的细胞类型中制约或促进HIV的复制(表1)。
表1. 与HIV蛋白或DNA相互作用的宿主蛋白,限制或促进HIV对人类细胞的感染

通过粘膜传播HIV的模型通常从一个原始病毒开始。这个病毒具有独特的表型特征,包括使用CCR5而不是CXR4,增强与树突状细胞的相互作用和抵抗干扰素α的作用。原始病毒的传播,伴随着HIV病毒的快速复制,而后诱导炎症细胞因子和趋化因子的产生,这与乙肝和丙肝的轻度免疫学反应形成鲜明的对比。
然后,病毒载量下降到一个所谓的“阈值”,这很大程度上取决于先天性和适应性免疫反应(图3)。
在感染后不久,HIV感染的CD8很快由T细胞介导被杀死。适应性免疫反应的选择压力造成了HIV关键表位的突变,导致免疫逃避。某些 HLA表型的个体,比如HLA-B27等位基因的个体在感染B亚型病毒后,可以产生高亲和力,多功能性对免疫主导和逃避的病毒都有效的免疫应答。
然而,几乎所有的个体都会发生HIV特异性的T细胞衰竭,主要特征为总的和HIV病毒特异性T细胞中程序性死亡1(PD-1)的高表达和功能的缺失。

图3.HIV感染的自然周期以及抗转录病毒治疗后的变化
在感染后约3个月,中和抗体产生,为了逃避中和免疫,病毒选择出突变体。约20%的患者能产生广谱中和抗体,它能中和许多HIV-1亚型。这些抗体的特点是高体细胞突变,通常需要几年。广谱中和抗体通常不会给患者带来收益,由于病毒免疫逃避突变体的产生。使用新型抗原设计策略生产广谱中和抗体是疫苗研究的一大焦点。
针对HIV病毒的先天免疫反应主要是由自然杀伤细胞介导的,也是病毒控制的关键因素。病毒免疫逃逸突变体也会出现并限制自然杀伤细胞的抗病毒效应。
2.免疫功能紊乱
HIV感染的标志是渐进的CD4 T细胞数减少,主要是由于CD4 T细胞的产生减少、破坏增加。CD4 T细胞减少的原因包括病毒的直接感染,合胞体形成的旁观者效应,免疫激活,增殖和衰老。在感染早期,外周循环CD4 T细胞会出现短暂的减少,随后恢复到接近正常水平,然后缓慢下降50-100细胞每μL(图3)。
在胃肠道,很早就发生活化CD4 T细胞的大量消耗,这对T细胞的稳态产生重要影响,而且抗逆转录病毒治疗的作用甚微。除了CD4T细胞总数的下降,T细胞亚群也产生了巨大的变化,这其中包括TH17细胞的大量缺失,还有粘膜相关性T细胞(与细菌的免疫力有关)。
胃肠道中的淋巴细胞的大量丢失,连同肠上皮细胞的凋亡,胃肠道渗透性的增强导致血浆微生物浓度的增加,如脂多糖(LPS)。最后,成纤维细胞网状细胞网络和胶原沉积的破坏,淋巴组织中T细胞存活因子白细胞介素7(IL-7)的接触受限,进一步加剧了CD4和 CD8幼稚T细胞的减少。
3.免疫激活
HIV感染的特征还包括免疫(先天性和获得性免疫系统)激活的增加,凝血功能的异常。免疫激活的驱动程序包括HIV直接激活浆细胞样树突状细胞(pDC)中的Toll样受体(TLR7和TLR 8),导致干扰素-α的产生;
微生物的异位使LPS可以活化TLR4,导致促炎细胞因子白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNFα)的产生;病毒(如巨细胞病毒)的共感染可以诱导巨细胞病毒特异性T细胞活化;TH17细胞和调节性T细胞的下降(特别是在胃肠道)。
即使在经过抗逆转录病毒治疗后HIV感染者体内的CD4T细胞恢复正常,局部炎症和免疫活化仍然存在(图3)。接受治疗的HIV感染者局部炎症与病人的死亡率,心血管疾病,癌症,神经系统疾病,肝脏疾病密切相关。
对已经达到病毒学抑制的患者,用整合酶抑制剂进行强化抗逆转录病毒治疗可以使约1/3的患者T细胞活化减少。这些数据显示,低水平的HIV复制可能会导致持续的炎症反应。对混合感染(如巨细胞病毒和丙型肝炎)进行治疗也可以降低T细胞的活化。
虽然许多研究已经确定了不同生物标志物与炎症和不良临床事件之间的相关性,但是很难确认它们之间的因果关系。到目前为止,针对HIV患者减少局部炎症的措施在几个不同的研究中取得了良好的结果。
用于其他适应症的几种药物(例如,阿司匹林,他汀类药物,血管紧张素转换酶抑制剂和羟氯喹)都有可能减少HIV相关的炎症反应。已经达到病毒学抑制的HIV感染者,进行抗炎治疗是否具有明显的临床收益,尚需要随机对照实验的验证。

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